В 1994
году в программу единственного визита королевы Великобритании в Россию была
внесена коротенькая строчка: "Посещение лаборатории биохимической генетики в
Петербургском университете". Уставшая от бесконечных "поверните налево" -
"посмотрите направо", Елизавета II после встречи с коллективом М.Н.
Смирнова заметно повеселела, а ее супруг герцог Эдинбургский, ознакомившись
с методикой производства белков из пекарских дрожжей (которые также можно
использовать для производства пива), стал оживленно подшучивать над
генетиками. Мол, молодцы, совмещаете полезное с приятным.
Шутки
шутками, а лаборатория академика Смирнова оказалась одним из очень немногих
исследовательских коллективов, сумевших в бурные девяностые не растерять
научные мощности, и, более того, занять свою нишу на биотехнологическом
рынке.
О
создании лаборатории, её истории, основных задачах, успехах и планах на
будущее рассказывает зав. лабораторией биохимической генетики, директор ООО
«БИОТЕХ» академик Биотехнологической Академии России Смирнов Михаил
Николаевич в своём интервью, опубликованном в юбилейном журнале
«Санкт-Петербургский Университет, № 3-4, 8 февраля 2004», посвященном 280 -
летию СПбГУ.
Наша
лаборатория существует в БИНИИ СПбГУ с 1969 года. Основной ее задачей в
те годы было изучение механизмов генетического контроля регуляции синтеза
белков у непатогенных пекарских дрожжей. Большой задел в этом направлении
был сделан на кафедре генетики в лаборатории физиологической генетики,
которой руководил тогда профессор, а сейчас академик РАН Инге-Вечтомов С.Г.
Для начала работ в области биотехнологии мы использовали созданную в
Петергофе огромную генетическую коллекцию дрожжей. И все было благополучно.
В начале семидесятых генетику стали возрождать после деятельности Лысенко. В
1974 году вышло постановление Партии и Правительства о строительстве корпуса
молекулярной биологии и генетики в Петергофе. В целом на созданную уже тогда
лабораторию биохимической генетики нам удавалось получать достаточно
приличные средства: мы смогли создать базу для последующего развития -
приобрести качественное оборудование и подготовить хороших специалистов.
Когда
пришли девяностые годы, наука стала умирать. Об этом рассказывать не надо:
все и так это знают. Собственно, деньги не выделялись уже с началом
перестройки, и к моменту развала СССР из страны стали уезжать специалисты.
Все это закономерно: в науке выживать всегда труднее, чем во многих других
сферах. Тогда вопрос был поставлен жестко: "либо идти ремонтировать машины",
либо выдать продукт, которым мог бы заинтересоваться рынок. К тому времени в
Петергофе был достроен и укомплектован корпус молекулярной биологии и
генетики, и у нас были обширные планы на его использование. Так что мы
решили попробовать выступить на рынке генно-инженерной продукции.
Главной
задачей, поставленной в начале девяностых перед биологией, было
искусственное получение человеческих белков, исключительно важных для
медицины. В то время на вопрос: "Как можно наработать много инсулина,
жизненно необходимого больному диабетом?" любой специалист отвечал: "Из
свиной поджелудочной железы". И действительно, инсулин свиньи считался
наиболее близким к человеческому, вот почему он - пусть и не до конца ему
соответствовавший - использовался во всем мире для компенсации отсутствия
естественного инсулина у больных диабетом.
С
развитием генной инженерии все изменилось. Идея была проста: коль скоро
конкретные гены кодируют структуру конкретных белков, для выработки большого
количества необходимого белка следовало найти или синтезировать
соответствующий ген.
В
случае инсулина пошли по второму пути. Белок выделяли из крови, и структуру
его молекулы анализировали химическим путем, читая одну за другой
составляющие его аминокислоты. После завершения этой операции стало
возможным синтезировать ген, потому что было известно, какая аминокислота
каким триплетом кодируется. А когда в руках ученых оказался ген
человеческого инсулина, его просто внедрили в бактерию "кишечная палочка",
которая стала синтезировать этот белок. Оставалось только нарастить большую
биомассу таких бактерий, разрушить ее и выделить нужное количество инсулина.
Сегодня наука пришла к выводу, что использование таких "живых фабрик" -
единственный способ производства человеческих белков. Свиной инсулин сразу
ушел на второй план
Когда
выделили природный инсулин из бактерии, оказалось, что он подходит
человеческому организму на 100%, единственной проблемой было отделить его от
белков бактерии: они токсичны для человека. Но технологии это позволяли,
и компания, первой проведшая такую очистку, сразу вышла в лидеры мирового
рынка.
Первоочередной стала задача определения и выделения всех генов человека.
Международная программа "Геном человека", успешно завершенная несколько лет
назад, позволила выявить наличие около 100 000 генов у человека. Однако
довольно скоро стало ясно, что работают из них только 30%. Поиск и
определение функций каждого из этих генов - задача сегодняшнего дня.
Поиск
систем экспрессии этих нужных генов: бактерии, растения, насекомые или
животные - это тоже проблема сегодняшнего дня.
Овца Долли уже
стала историей, но это был выдающийся проект, открывший возможности
клонирования организма, во-первых, и создания фабрики по наработке больших
количеств жизненно важного для человека белка, во-вторых. Наибольшее
впечатление на меня в настоящее время производят две системы - это
шелкопряд, который ест тутовник и вместо фиброина шелка (это белок,
контролируемый одним геном) синтезирует человеческий белок, и курица, когда
в яйце вместо овальбумина (белок яйца) синтезируется тоже белок человека.
Яйца такой курицы действительно золотые.
Возвращаясь к
нашему опыту, напомню, что мы работали с дрожжами. В дрожжах мы сделали один
из основных белков иммунной системы человека - интерлейкин-2 (IL-2),
оповещающий систему, что в организме есть инфекция. Грубо говоря, только
после его сигнала разнообразные Т-лимфоциты, В-лимфоциты, натуральные
киллеры - клетки, уничтожающие чужеродные тела, - начинают размножаться,
бороться с инфекцией и потом, так же по его сигналу, приходят в норму. Это
общий механизм борьбы с инфекцией. Что происходит, например, в организме ВИЧ
инфицированного человека? Клетка субпопуляции Т-лимфоцитов, вырабатывающая
интерлейкин-2, поражается вирусом. Соответственно прекращается производство
IL-2, и иммунная система не получает сигнала тревоги.
Вследствие этого человек страдает от любой инфекции: воспаления легких,
герпеса, простуды - иммунная система не противодействует врагу. Вот этот
белок IL-2 мы и выделили, но об этом уже довольно много писалось после того,
как в 1994 году нашу лабораторию посетила Ее величество Королева
Великобритании, и пресса кинулась узнавать, что же мы такое изобрели.
Как
получилось, что мы превратили интерлейкин-2 в лекарство?
На
рубеже восьмидесятых и девяностых очень популярной формой общения научных
сообществ России и западного мира были телемосты. С нашей стороны телемост
вел Евгений Иванович Чазов, бывший министр здравоохранения, в те годы
ведущий кардиолог страны. Так вот на одном из телемостов американцы
доложили, что в конце восьмидесятых они выделили IL-2 и обнаружили, что он
чрезвычайно эффективен при лечении онкологических заболеваний, конкретно при
раке почки и меланоме - двух тяжелейших заболеваниях, которые плохо
поддаются лечению химио- и
рентгенотерапией. Евгений Иванович Чазов
сразу же парировал: "Мы тоже начали работать в этой области. На следующей
передаче я вам подробно все расскажу". И сразу после телемоста собрал всех,
кто занимался генной инженерией у нас в стране. Мы тоже были приглашены.
Евгений Иванович тогда сказал: "Нужно сделать это в темпе!"
В то
время IL-2 был клонирован в лаборатории академика Э.Я. Грэна в Риге,
и начаты работы по его экспрессии в бактериях, но продукт оказался очень
токсичным. Грэн передал ген нам как одной из ведущих "дрожжевых" лабораторий
в России (их вообще по всему миру было очень немного, потому что дрожжи
считались неудобным объектом для работы). Мы получили штамм дрожжей,
синтезирующий интерлейкин-2.
Финансирование, полученное на проведение этой работы, позволило нам
дополнительно дооборудоваться и наработать достаточное количество IL-2 для
доклинических испытаний. И тогда-то на фоне сложных девяностых мы решили
сосредоточиться на работе с интерлейкином. Замечу, что американский аналог,
который называется "Пролейкин", стоил и до сих пор стоит порядка 400$ за
дозу в 1мг. В принципе, цены на такие высокотехнологичные препараты можно
объяснить. На западе компании вкладывают огромные деньги сначала в
исследовательскую работу, потом в научный проект, создание технологий, и
очень дорого обходятся клинические испытания. Таким образом, вывод на рынок,
скажем, "Пролейкина" обошелся компании примерно в 500 миллионов долларов.
Такова цена регистрации в "Food and Drug Administration", обеспечивающая
возможность лекарства выйти на мировой рынок и то - только по строго
определенным видам заболеваний, по которым проводились клинические
испытания. В случае с "Пролейкином" - по раку почки и меланоме. Так что с
момента получения штамма-продуцента до момента выхода на рынок проходит
пять-семь лет.
Штамм
дрожжей, который синтезировал IL-2, мы сделали примерно в 1989 году.
Испытания на животных Евгений Иванович провел очень быстро, примерно за
полгода, и на очень высоком уровне, но московский онкоцентр запросил за
клинические испытания такие деньги, которые даже Чазову найти было не по
силам. И всю документацию и инициативу по дальнейшим разработкам Чазов
передал мне, в Петербург. В это время уже развалился Союз, и вместе с ним
рухнул Фармкомитет СССР, а Российский еще не образовался. И вот тут нам
снова необычайно повезло - Петербургской фармкомиссии предоставили
возможность проводить клинические испытания.
Мы
совершенно неожиданно вырвались вперед западных конкурентов, исследуя
действие своего препарата в более широком спектре заболеваний. Дело в
том, что любое инфекционное заболевание всегда сопровождается
иммунодефицитом. А коль скоро IL-2 - это иммуностимулятор, мы решили
попробовать применить его в самых тяжелых ситуациях - например, при сепсисе.
В Америке от сепсиса умирает 50% больных, у нас, около 80%. Клинические
испытания мы проводили на базе Института скорой помощи имени Джанелидзе.
Позже были подключены другие базы. В итоге, в 1995 году мы получили
регистрацию в Минздраве РФ по применению препарата "Ронколейкин" в сепсисе и
онкологии.
А дальше
на базе лаборатории биохимической генетики создали фирму "Биотех", и стали
выпускать препарат на очень хорошем уровне по цене в восемь раз меньшей, чем
у американцев - по 50 долларов за дозу. Ну а коль скоро начались продажи, мы
вышли на то, о чем мечтает любая лаборатория - сделать то, за счет чего
можно жить. Марианна Баконина, которая делала репортаж о визите королевы
Великобритании, спросила у меня: "Скажите, почему все в высшей школе
умирают, а вы выживаете?" Я тогда ответил, что людям лень нагнуться и
подумать, что можно сделать для рынка. Может быть, это и есть главная
проблема ученых. Многие считают, что это уже не наука. Все верно, однако мы
поставлены в такие условия, когда "торг не уместен".
В идеале,
ученые должны сделать только штамм-продуцент, который за очень большие
деньги у них купит фирма, намеревающаяся провести доклинические и
клинические испытания, и продаст за гораздо большие деньги третьей фирме,
которая наладит сбыт. У нас, в России, таких фирм нет. Поэтому нам с нашими
скромными ресурсами пришлось пройти через все три этапа. Зато теперь я могу
твердо сказать, что мы не просто очередная контора-однодневка "купи-продай",
а полноценный разработчик, производитель и распространитель самого
современного и уникального в своей области лекарства.
Потребность в интерлейкине-2 огромна. Страны СНГ (Беларусь, Украина,
Казахстан, Грузия, Молдавия) проявляют большой интерес к закупке наших
препаратов, но сегодняшние технические возможности не позволяют нам
удовлетворить потребности даже российского рынка. Поэтому для
дальнейшего развития нам необходимо увеличить мощности, в связи с чем
родилось несколько новых проектов.
Помимо белка IL-2, нам удалось создать и запатентовать штаммы-продуценты
интерферонов a-16 и b, а также нескольких других рекомбинантных белков,
незаменимых при лечении сердечно-сосудистых заболеваний и болезней животных.
В первом случае это лучшие из современных противовирусных препаратов, широко
применяемые в гематологии, онкологии и гепатологии. Они действуют по
абсолютно естественной для организма схеме: при проникновении вируса в
организм человека лейкоциты начинают синтезировать интерфероны, которые
обеспечивают противовирусную защиту организма. Однако имеющиеся сегодня на
рынке интерфероны альфа бактериального происхождения обладают высокой
токсичностью, а вот дрожжевой интерферон мы произвели и запатентовали
первыми.
Что же
касается интерферона бета, то это вообще единственное средство для лечения
рассеянного склероза. Сегодня в России упаковка бета-интерферона фирмы "Шеринг"
стоит 1000 долларов, а годовой курс лечения - 15 тысяч долларов. У нас в
стране он не производится - при том, что только в Петербурге насчитывается
20-22 тысячи больных этой тяжелейшей болезнью.
Более
того, уже завтра Россия рискует оказаться в полной зависимости от подобных
импортных препаратов, поскольку подписала международную конвенцию о переходе
с 2005 года на так называемые правила GMP (Good Manufactural Practice) при
производстве лекарств. Это очень суровые требования, перейти на которые
нашему фармпроизводству настолько быстро практически невозможно.
Я был в
Америке на заводах, поддерживающих стандарт GMP: если хотите, для нас это
XXII век. Человек как потенциальный носитель любых новых инфекций (о которых
мы сегодня даже не знаем) полностью исключен из процесса изготовления
лекарств; выращивание, разрушение, очистка, ампулирование - все производство
автоматизировано. Это самые высокие технологии завтрашнего дня,
адаптироваться к которым наша фармацевтика, зачастую живущая по правилам дня
вчерашнего, не сможет. Косвенным свидетельством этого может служить тот
факт, что многие зарубежные фармацевтические гиганты сейчас в срочном
порядке по дешевке распродают свои российские сети аптек и производств.
Вместе с тем от этих правил теперь уйти не удастся, поэтому, чтобы создать
современное генно-инженерное производство, нужно строить заводские цехи на
принципиально новой основе.
Вот
поэтому, а также для того, чтобы производить новые лекарства в количествах,
достаточных для закрытия потребностей рынка России, СНГ и стран
юго-восточной Азии, мы написали проект по созданию центра малотоннажного
производства медицинских биопрепаратов на основе биотехнологии и генной
инженерии в Петергофе.
Людмила
Алексеевна Вербицкая написала письмо президенту с просьбой о поддержке
плана, а Университет включил этот проект в список главных разработок для
Наукограда. Для того чтобы сделать современный цех на основе правил GMP
нужно примерно 15-20 миллионов долларов. И это совсем небольшая сумма для
осуществления тех планов, которые могут быть реализованы в результате. Так
что даже если всех денег правительство не даст, но проект будет поддержан на
федеральном уровне, у нас будет надежный тыл. И тогда, подключая свои связи
и своих инвесторов, примерно к 2010 году проект можно будет завершить.
|
|