Доктор Avic

 

Gutta cavat lapidem non vi, sed saepe cadendo

Doctor Avic

Дoмoй Bвepx Содержание [Bвepx] [Иммунная система] [История Биотех] [Ронколейкин] [Беталейкин] [Хиральные молекулы] [Мой опыт] [Врачи о ронколейкине] [Пациенты о ронколейкине] [Вопросы - ответы] [Благодарность]

Bвepx

                  История создания ООО «Биотех»

В 1994 году в программу единственного визита королевы Великобритании в Россию была внесена коротенькая строчка: "Посещение лаборатории биохимической генетики в Петербургском университете". Уставшая от бесконечных "поверните налево" - "посмотрите направо", Елизавета II после встречи с коллективом М.Н. Смирнова заметно повеселела, а ее супруг герцог Эдинбургский, ознакомившись с методикой производства белков из пекарских дрожжей (которые также можно использовать для производства пива), стал оживленно подшучивать над генетиками. Мол, молодцы, совмещаете полезное с приятным.

Шутки шутками, а лаборатория академика Смирнова оказалась одним из очень немногих исследовательских коллективов, сумевших в бурные девяностые не растерять научные мощности, и, более того, занять свою нишу на биотехнологическом рынке.

 О создании лаборатории, её истории, основных задачах, успехах и планах на будущее рассказывает зав. лабораторией биохимической генетики, директор ООО «БИОТЕХ» академик Биотехнологической Академии России Смирнов Михаил Николаевич в своём интервью, опубликованном в юбилейном журнале «Санкт-Петербургский Университет, № 3-4, 8 февраля 2004», посвященном 280 - летию СПбГУ.

 

Наша лаборатория существует в БИНИИ СПбГУ с 1969 года. Основной ее задачей в те годы было изучение механизмов генетического контроля регуляции синтеза белков у непатогенных пекарских дрожжей. Большой задел в этом направлении был сделан на кафедре генетики в лаборатории физиологической генетики, которой руководил тогда профессор, а сейчас академик РАН Инге-Вечтомов С.Г. Для начала работ в области биотехнологии мы использовали созданную в Петергофе огромную генетическую коллекцию дрожжей. И все было благополучно. В начале семидесятых генетику стали возрождать после деятельности Лысенко. В 1974 году вышло постановление Партии и Правительства о строительстве корпуса молекулярной биологии и генетики в Петергофе. В целом на созданную уже тогда лабораторию биохимической генетики нам удавалось получать достаточно приличные средства: мы смогли создать базу для последующего развития - приобрести качественное оборудование и подготовить хороших специалистов.

Когда пришли девяностые годы, наука стала умирать. Об этом рассказывать не надо: все и так это знают. Собственно, деньги не выделялись уже с началом перестройки, и к моменту развала СССР из страны стали уезжать специалисты. Все это закономерно: в науке выживать всегда труднее, чем во многих других сферах. Тогда вопрос был поставлен жестко: "либо идти ремонтировать машины", либо выдать продукт, которым мог бы заинтересоваться рынок. К тому времени в Петергофе был достроен и укомплектован корпус молекулярной биологии и генетики, и у нас были обширные планы на его использование. Так что мы решили попробовать выступить на рынке генно-инженерной продукции.

Главной задачей, поставленной в начале девяностых перед биологией, было искусственное получение человеческих белков, исключительно важных для медицины. В то время на вопрос: "Как можно наработать много инсулина, жизненно необходимого больному диабетом?" любой специалист отвечал: "Из свиной поджелудочной железы". И действительно, инсулин свиньи считался наиболее близким к человеческому, вот почему он - пусть и не до конца ему соответствовавший - использовался во всем мире для компенсации отсутствия естественного инсулина у больных диабетом.

С развитием генной инженерии все изменилось. Идея была проста: коль скоро конкретные гены кодируют структуру конкретных белков, для выработки большого количества необходимого белка следовало найти или синтезировать соответствующий ген.

В случае инсулина пошли по второму пути. Белок выделяли из крови, и структуру его молекулы анализировали химическим путем, читая одну за другой составляющие его аминокислоты. После завершения этой операции стало возможным синтезировать ген, потому что было известно, какая аминокислота каким триплетом кодируется. А когда в руках ученых оказался ген человеческого инсулина, его просто внедрили в бактерию "кишечная палочка", которая стала синтезировать этот белок. Оставалось только нарастить большую биомассу таких бактерий, разрушить ее и выделить нужное количество инсулина. Сегодня наука пришла к выводу, что использование таких "живых фабрик" - единственный способ производства человеческих белков. Свиной инсулин сразу ушел на второй план

Когда выделили природный инсулин из бактерии, оказалось, что он подходит человеческому организму на 100%, единственной проблемой было отделить его от белков бактерии: они токсичны для человека. Но технологии это позволяли, и компания, первой проведшая такую очистку, сразу вышла в лидеры мирового рынка.

Первоочередной стала задача определения и выделения всех генов человека. Международная программа "Геном человека", успешно завершенная несколько лет назад, позволила выявить наличие около 100 000 генов у человека. Однако довольно скоро стало ясно, что работают из них только 30%. Поиск и определение функций каждого из этих генов - задача сегодняшнего дня.

Поиск систем экспрессии этих нужных генов: бактерии, растения, насекомые или животные - это тоже проблема сегодняшнего дня.

            Овца Долли уже стала историей, но это был выдающийся проект, открывший возможности клонирования организма, во-первых, и создания фабрики по наработке больших количеств жизненно важного для человека белка, во-вторых. Наибольшее впечатление на меня в настоящее время производят две системы - это шелкопряд, который ест тутовник и вместо фиброина шелка (это белок, контролируемый одним геном) синтезирует человеческий белок, и курица, когда в яйце вместо овальбумина (белок яйца) синтезируется тоже белок человека. Яйца такой курицы действительно золотые.

            Возвращаясь к нашему опыту, напомню, что мы работали с дрожжами. В дрожжах мы сделали один из основных белков иммунной системы человека - интерлейкин-2 (IL-2), оповещающий систему, что в организме есть инфекция. Грубо говоря, только после его сигнала разнообразные Т-лимфоциты, В-лимфоциты, натуральные киллеры - клетки, уничтожающие чужеродные тела, - начинают размножаться, бороться с инфекцией и потом, так же по его сигналу, приходят в норму. Это общий механизм борьбы с инфекцией. Что происходит, например, в организме ВИЧ инфицированного человека? Клетка субпопуляции Т-лимфоцитов, вырабатывающая интерлейкин-2, поражается вирусом. Соответственно прекращается производство IL-2, и иммунная система не получает сигнала тревоги.

Вследствие этого человек страдает от любой инфекции: воспаления легких, герпеса, простуды - иммунная система не противодействует врагу. Вот этот белок IL-2 мы и выделили, но об этом уже довольно много писалось после того, как в 1994 году нашу лабораторию посетила Ее величество Королева Великобритании, и пресса кинулась узнавать, что же мы такое изобрели.

            Как получилось, что мы превратили интерлейкин-2 в лекарство?

На рубеже восьмидесятых и девяностых очень популярной формой общения научных сообществ России и западного мира были телемосты. С нашей стороны телемост вел Евгений Иванович Чазов, бывший министр здравоохранения, в те годы ведущий кардиолог страны. Так вот на одном из телемостов американцы доложили, что в конце восьмидесятых они выделили IL-2 и обнаружили, что он чрезвычайно эффективен при лечении онкологических заболеваний, конкретно при раке почки и меланоме - двух тяжелейших заболеваниях, которые плохо поддаются лечению химио- и рентгенотерапией. Евгений Иванович Чазов сразу же парировал: "Мы тоже начали работать в этой области. На следующей передаче я вам подробно все расскажу". И сразу после телемоста собрал всех, кто занимался генной инженерией у нас в стране. Мы тоже были приглашены. Евгений Иванович тогда сказал: "Нужно сделать это в темпе!"

В то время IL-2 был клонирован в лаборатории академика Э.Я. Грэна в Риге, и начаты работы по его экспрессии в бактериях, но продукт оказался очень токсичным. Грэн передал ген нам как одной из ведущих "дрожжевых" лабораторий в России (их вообще по всему миру было очень немного, потому что дрожжи считались неудобным объектом для работы). Мы получили штамм дрожжей, синтезирующий интерлейкин-2.

Финансирование, полученное на проведение этой работы, позволило нам дополнительно дооборудоваться и наработать достаточное количество IL-2 для доклинических испытаний. И тогда-то на фоне сложных девяностых мы решили сосредоточиться на работе с интерлейкином. Замечу, что американский аналог, который называется "Пролейкин", стоил и до сих пор стоит порядка 400$ за дозу в 1мг. В принципе, цены на такие высокотехнологичные препараты можно объяснить. На западе компании вкладывают огромные деньги сначала в исследовательскую работу, потом в научный проект, создание технологий, и очень дорого обходятся клинические испытания. Таким образом, вывод на рынок, скажем, "Пролейкина" обошелся компании примерно в 500 миллионов долларов. Такова цена регистрации в "Food and Drug Administration", обеспечивающая возможность лекарства выйти на мировой рынок и то - только по строго определенным видам заболеваний, по которым проводились клинические испытания. В случае с "Пролейкином" - по раку почки и меланоме. Так что с момента получения штамма-продуцента до момента выхода на рынок проходит пять-семь лет.

 Штамм дрожжей, который синтезировал IL-2, мы сделали примерно в 1989 году. Испытания на животных Евгений Иванович провел очень быстро, примерно за полгода, и на очень высоком уровне, но московский онкоцентр запросил за клинические испытания такие деньги, которые даже Чазову найти было не по силам. И всю документацию и инициативу по дальнейшим разработкам Чазов передал мне, в Петербург. В это время уже развалился Союз, и вместе с ним рухнул Фармкомитет СССР, а Российский еще не образовался. И вот тут нам снова необычайно повезло - Петербургской фармкомиссии предоставили возможность проводить клинические испытания.

Мы совершенно неожиданно вырвались вперед западных конкурентов, исследуя действие своего препарата в более широком спектре заболеваний. Дело в том, что любое инфекционное заболевание всегда сопровождается иммунодефицитом. А коль скоро IL-2 - это иммуностимулятор, мы решили попробовать применить его в самых тяжелых ситуациях - например, при сепсисе. В Америке от сепсиса умирает 50% больных, у нас, около 80%. Клинические испытания мы проводили на базе Института скорой помощи имени Джанелидзе. Позже были подключены другие базы. В итоге, в 1995 году мы получили регистрацию в Минздраве РФ по применению препарата "Ронколейкин" в сепсисе и онкологии.

А дальше на базе лаборатории биохимической генетики создали фирму "Биотех", и стали выпускать препарат на очень хорошем уровне по цене в восемь раз меньшей, чем у американцев - по 50 долларов за дозу. Ну а коль скоро начались продажи, мы вышли на то, о чем мечтает любая лаборатория - сделать то, за счет чего можно жить. Марианна Баконина, которая делала репортаж о визите королевы Великобритании, спросила у меня: "Скажите, почему все в высшей школе умирают, а вы выживаете?" Я тогда ответил, что людям лень нагнуться и подумать, что можно сделать для рынка. Может быть, это и есть главная проблема ученых. Многие считают, что это уже не наука. Все верно, однако мы поставлены в такие условия, когда "торг не уместен".

В идеале, ученые должны сделать только штамм-продуцент, который за очень большие деньги у них купит фирма, намеревающаяся провести доклинические и клинические испытания, и продаст за гораздо большие деньги третьей фирме, которая наладит сбыт. У нас, в России, таких фирм нет. Поэтому нам с нашими скромными ресурсами пришлось пройти через все три этапа. Зато теперь я могу твердо сказать, что мы не просто очередная контора-однодневка "купи-продай", а полноценный разработчик, производитель и распространитель самого современного и уникального в своей области лекарства.

 Потребность в интерлейкине-2 огромна. Страны СНГ (Беларусь, Украина, Казахстан, Грузия, Молдавия) проявляют большой интерес к закупке наших препаратов, но сегодняшние технические возможности не позволяют нам удовлетворить потребности даже российского рынка. Поэтому для дальнейшего развития нам необходимо увеличить мощности, в связи с чем родилось несколько новых проектов.

 Помимо белка IL-2, нам удалось создать и запатентовать штаммы-продуценты интерферонов a-16 и b, а также нескольких других рекомбинантных белков, незаменимых при лечении сердечно-сосудистых заболеваний и болезней животных. В первом случае это лучшие из современных противовирусных препаратов, широко применяемые в гематологии, онкологии и гепатологии. Они действуют по абсолютно естественной для организма схеме: при проникновении вируса в организм человека лейкоциты начинают синтезировать интерфероны, которые обеспечивают противовирусную защиту организма. Однако имеющиеся сегодня на рынке интерфероны альфа бактериального происхождения обладают высокой токсичностью, а вот дрожжевой интерферон мы произвели и запатентовали первыми.

Что же касается интерферона бета, то это вообще единственное средство для лечения рассеянного склероза. Сегодня в России упаковка бета-интерферона фирмы "Шеринг" стоит 1000 долларов, а годовой курс лечения - 15 тысяч долларов. У нас в стране он не производится - при том, что только в Петербурге насчитывается 20-22 тысячи больных этой тяжелейшей болезнью.

Более того, уже завтра Россия рискует оказаться в полной зависимости от подобных импортных препаратов, поскольку подписала международную конвенцию о переходе с 2005 года на так называемые правила GMP (Good Manufactural Practice) при производстве лекарств. Это очень суровые требования, перейти на которые нашему фармпроизводству настолько быстро практически невозможно.

Я был в Америке на заводах, поддерживающих стандарт GMP: если хотите, для нас это XXII век. Человек как потенциальный носитель любых новых инфекций (о которых мы сегодня даже не знаем) полностью исключен из процесса изготовления лекарств; выращивание, разрушение, очистка, ампулирование - все производство автоматизировано. Это самые высокие технологии завтрашнего дня, адаптироваться к которым наша фармацевтика, зачастую живущая по правилам дня вчерашнего, не сможет. Косвенным свидетельством этого может служить тот факт, что многие зарубежные фармацевтические гиганты сейчас в срочном порядке по дешевке распродают свои российские сети аптек и производств. Вместе с тем от этих правил теперь уйти не удастся, поэтому, чтобы создать современное генно-инженерное производство, нужно строить заводские цехи на принципиально новой основе.

Вот поэтому, а также для того, чтобы производить новые лекарства в количествах, достаточных для закрытия потребностей рынка России, СНГ и стран юго-восточной Азии, мы написали проект по созданию центра малотоннажного производства медицинских биопрепаратов на основе биотехнологии и генной инженерии в Петергофе.

Людмила Алексеевна Вербицкая написала письмо президенту с просьбой о поддержке плана, а Университет включил этот проект в список главных разработок для Наукограда. Для того чтобы сделать современный цех на основе правил GMP нужно примерно 15-20 миллионов долларов. И это совсем небольшая сумма для осуществления тех планов, которые могут быть реализованы в результате. Так что даже если всех денег правительство не даст, но проект будет поддержан на федеральном уровне, у нас будет надежный тыл. И тогда, подключая свои связи и своих инвесторов, примерно к 2010 году проект можно будет завершить.

 
 
 
 
 
 
Статья о Биотехе от 2006 года "Бизнес, выросший на дрожжах" ж. "Эксперт Северо-Запад" №31 (284)
Last modified: 03/30/16